La prevenzione in Medicina è l’unico strumento che ci permette di salvaguardare la nostra salute, ed è un’attività che deve essere praticata sin dalla nascita, perché sono tante le patologie che possono interessare il feto, ancor prima del bambino; ed è altrettanto vero che esistono mezzi che consentono una diagnosi precoce, al fine di intervenire tempestivamente e di ridurre, se non eliminare, alcuni rischi. Per tali motivi, in questo articolo parleremo di una delle primissime attività di prevenzione che la sanità pubblica offre in epoca neonatale, proprio con lo scopo di diagnosticare, trattare e prevenire patologie che alla nascita possono essere silenti, ma che nel tempo possono comportare gravi conseguenze per la salute dei nostri bambini.

Gli screening neonatali comprendono una serie di test da eseguire, preferibilmente, in quarta, quinta giornata dopo la nascita; tali test consistono in un prelievo ematico eseguito con puntura del tallone, e uno screening uditivo.

Con la definizione di screening si intende quell’attività di sanità pubblica volta all’identificazione precoce di patologie di cui si conosce il trattamento specifico che, se intrapreso nei primissimi giorni di vita, consente di migliorare in maniera significativa la prognosi del paziente, riducendo il rischio di morbilità, disabilità e mortalità.

Aspetti giuridici

In Italia, con l’articolo 6 della legge quadro 5 febbraio 1992, n. 104, è stato introdotto nell’attività di sanità pubblica, lo screening neonatale per tre malattie: ipotiroidismo congenito; fibrosi cistica; fenilchetonuria.

Successivamente, gli screening metabolici obbligatori sono stati regolamentati dal dpcm 9 luglio 1999, il quale ha demandato il coordinamento alle regioni ed alle province autonome di Trento e Bolzano, dell’esecuzione degli accertamenti per la  diagnosi precoce delle malformazioni, e la responsabilità dell’attività di controllo  per l’individuazione ed il tempestivo trattamento delle malattie sopra citate. Qualche anno dopo, con l’approvazione della legge 21 marzo 2005, n. 55,  sono state emesse alcune disposizioni con lo scopo di prevenire il gozzo endemico e altre patologie da carenza iodica. Inoltre, è stato istituito  l’Osservatorio nazionale per il monitoraggio della iodoprofilassi (OSNAMI), ente che prevede una serie di misure atte a promuovere il consumo di sale arricchito di iodio su tutto il territorio nazionale. Infine, per quanto riguarda la fibrosi cistica, è  la legge n. 548 del 23 dicembre 1993  che ha indicato tutte le disposizioni necessarie per la sua prevenzione e per il trattamento.

Attualmente, avendo a disposizione tecnologie sempre più avanzate, è possibile inglobare nell’attività di screening  un numero più elevato di malattie; tant’è vero che si parla di Screening Neonatale Esteso (SNE), che, se viene eseguito al momento della nascita, ci consente di individuare alcune malattie metaboliche ereditarie prima che il paziente cominci a manifestare i segni clinici.

La Legge 147/2013 (Legge di stabilità 2014), al comma 229 dell’art.1 ha avviato su tutto il territorio italiano, in via sperimentale, l’attività di screening neonatale con lo scopo di diagnosticare precocemente quelle malattie metaboliche ereditarie, per il cui trattamento, esistano evidenze scientifiche di efficacia terapeutica o per le quali vi siano evidenze scientifiche che una diagnosi precoce, in età neonatale, comporti un vantaggio consentendo l’accesso a terapie avanzate stato di sperimentazione. La stessa legge ha stabilito che il Ministro della Salute deve adottare un decreto ministeriale, con lo scopo di redigere un elenco delle patologie su cui effettuare lo screening, e di indicare le modalità di esecuzione dello stesso.

Successivamente, nell’anno 2016 è stato emanato il Il DM(13 ottobre) e pubblicato in Gazzetta Ufficiale n. 267 del 15-11-2016; il decreto riporta tutte le indicazioni relative alla lista delle patologie, all’informativa e il consenso, alle modalità di raccolta e invio dei campioni, fornisce informazioni sul sistema di screening neonatale e la sua organizzazione, regionale o interregionale, che garantisce l’intero percorso dello screening neonatale dal test di I livello alla presa in carico del neonato confermato positivo. Inoltre, il decreto stabilisce le modalità di comunicazione e richiamo per la conferma diagnostica, il trattamento del paziente, e regola le iniziative di formazione e informazione.

Infine, la Legge 167/2016 (entrata in vigore il 15 settembre 2016), ha consentito un altro passo in avanti, prevedendo l’aggiunta dello SNE all’interno dei nei nuovi Livelli Essenziali di Assistenza; in tal modo lo SNE viene garantito a tutti i nuovi nati e, appena entrerà in vigore il DPCM dei nuovi LEA, il sistema di screening nato come sperimentale, andrà a regime con alla Legge 167/2016 che stabilisce l’obbligatorietà dello SNE su tutto il territorio nazionale.

Che cos’è lo screening neonatale?

Ricapitolando, gli screening neonatali sono una serie di test che in genere vengono eseguiti entro le prime 48/72 ore di vita; questi esami servono per identificare precocemente alcune patologie difficili da diagnosticare in epoca neonatale perché asintomatiche o con sintomi aspecifici, e per le quali un intervento terapeutico tempestivo è fondamentale per ottenere un esito favorevole. Dobbiamo evidenziare che si tratta comunque di test di primo livello, per cui il cui risultato rappresenta una diagnosi definitiva, ma indica un fattore di rischio; pertanto, la positività del test deve essere interpretata indice di rischio che richiede approfondimenti diagnostici, al fine di confermare o eliminare il sospetto diagnostico.

Lo screening neonatale è anche conosciuto come test di Guthrie, dal nome del microbiologo statunitense che negli anni ’60 eseguì il primo screening neonatale raccogliendo un campione di sangue su un particolare foglio di carta assorbente, che prende il nome di Guthrie Card.

I programmi di medicina preventiva prevedono che tutti i neonati devono essere sottoposti gratuitamente agli esami di screening per la diagnosi precoce di: Fenilchetonuria, Ipotiroidismo Congenito, Fibrosi Cistica e Sindrome Adreno-Genitale. Da una decina di anni, è iniziato in Toscana, lo screening esteso che ha allargato il pannello delle malattie oggetto di screening, dalle 3 obbligatorie a oltre 40 malattie metaboliche.

Pertanto, l’obiettivo dello screening neonatale è quello di identificare precocemente le malattie congenite per poter effettuare trattamenti tempestivi e garantire un normale sviluppo e un buono stato di salute del bambino affetto.

Adesso vediamo di seguito le caratteristiche di alcune delle patologie oggetto di screening, proprio per capire a fondo l’importanza e il motivo della loro prevenzione.

Fibrosi Cistica(FC)

La Fibrosi Cistica è una malattia genetica monogenica a trasmissione autosomico-recessiva, il cui gene responsabile è stato individuato sul cromosoma 7 ed è stato definito CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator); sono state individuate più di 1250 mutazioni del CFTR e, l’alterazione o l’assenza della proteina codificata dal suddetto gene, comporta un’anomalia del trasporto di cloro all’interno e all’esterno della cellula, con conseguente produzione di secrezioni “disidratate”, ossia prive di ioni cloro e molto dense. La patologia coinvolge numerosi organi e apparati, ma i sintomi maggiori sono a carico dei piccoli bronchi, che si presentano occlusi da muco denso e pertanto più recettivi ad infezioni (bronchite cronica); a carico del pancreas, che va incontro a fibrosi con conseguente ridotta produzione di enzimi e di ormoni, dunque, con alterazione dell’assorbimento di grassi e proteine( insufficienza pancreatica, diabete giovanile, pancreatite); infine, un segno costante nei soggetti maschili affetti, è la sterilità. Non esiste una correlazione genotipo-fenotipo, pertanto il fenotipo può essere influenzato anche da alcuni fattori, quali: l’eterogeneità allelica; mutazioni multiple sullo stesso gene; geni modificatori e fattori ambientali.

La forma più comune della Fibrosi Cistica è rappresentata dall’insorgenza dei sintomi a carico del sistema respiratorio, dell’apparato digerente( steatorrea e/o costipazione) e deficit di crescita; nei neonati con FC è frequente la presenza di ileo da meconio(occlusione intestinale causata da meconio compatto).

La FC è una malattia cronica e in genere degenerativa, che insorge solitamente nella prima infanzia o, più raramente, alla nascita, la mortalità e la morbilità dipendono dall’entità della lesione bronco-polmonare. Peculiarità del soggetto affetto da FC, è  la produzione di sudore ad alto contenuto di cloro, dovuto al fatto che la proteina alterata (CFTR), la cui funzione principale è quella di regolare il flusso idroelettrolitico di transmebrana, determina anomalie nell’escrezione esocrina con conseguente sudore ad alte concentrazioni di sale e produzione di secrezioni mucose fortemente viscose, da cui derivano le occlusioni bronchiali e le infezioni respiratorie.

La diagnosi si basa sul test del sudore, ossia la valutazione della concentrazione del cloro in un campione di sudore (pos. >60 mmol/L), ed è poi confermata dall’identificazione della mutazione del gene CFTR; tuttavia, attualmente, come abbiamo precedentemente affermato, è disponibile un test neonatale che consente la diagnosi nel 95% dei casi. La consulenza genetica viene effettuata quando la coppia è portatrice di mutazioni eterozigoti, e la diagnosi prenatale può essere eseguita attraverso l’analisi molecolare sui villi coriali dopo l’ottava settimana di gravidanza.

Il trattamento è solo di tipo sintomatico, per cui prevede il posizionamento di un drenaggio bronchiale, la somministrazione di antibiotici per prevenire e/o curare le infezioni respiratorie, monitoraggio della funzionalità del pancreas e somministrazione di vitamine e integratori energetici per far fronte ai problemi digestivi e nutrizionali. Questo programma terapeutico ha un buon rapporto costo/beneficio, ed ha notevolmente migliorato la prognosi di questi pazienti; tant’è vero che negli anni ’60 la maggior parte dei soggetti affetti moriva entro i primi 5 anni di vita, mentre oggi l’età media di sopravvivenza, spesso, supera i 35 anni e l’età attesa di vita è di circa 40 anni.

Fenilchetonuria (PKU)

La Fenilchetonuria ( o iperfenilalaninemia di tipo I) è una rara malattia genetica di tipo metabolica; è a trasmissione autosomico-recessiva, causata da mutazioni nel gene PAH (Phenylalanine Hydroxylase) che codifica per l’enzima fenilalanina idrossilasi, particolarmente attivo nel fegato. Sono state descritte circa 500 diverse mutazioni  a carico di questo gene. La fenilalanina idrossilasi è un enzima che contribuisce alla trasformazione dell’amminoacido essenziale fenilalanina in tirosina e, quando il suddetto enzima non funziona, la fenilalanina si accumula all’interno dell’organismo, raggiungendo una concentrazione pari a oltre 20 mg/dl (i livelli normali sono di 1 mg/dl). La fenilalalina accumulata, viene in parte trasformata in fenilpiruvato e fenilacetato, che vengono escreti attraverso le urine.

La carenza di tirosina determina un’insufficiente produzione di molecole da essa derivate, come alcuni neurotrasmettitori, quali: adrenalina; noradrenalina;dopamina e la DOPA. Un accumulo elevato di fenilalanina a livello cerebrale, provoca ritardo mentale, ritardo nello sviluppo e morte precoce; tuttavia, il meccanismo con il quale la fenilalanina determini ritardo mentale non è ancora noto, anche se l’ipotesi più attendibile è che questa saturi i trasportatori di alcuni amminoacidi a livello della barriera ematoencefalica, causando da un lato, una concentrazione troppo elevata di questa sostanza nel cervello, e dall’altro una diminuzione della quantità di altri amminoacidi con cui compete a livello del trasportatore. Infine, sembra che a causa dei bassi livelli di tirosina, vi sia una diminuita produzione di alcuni dei neurotrasmettitori più importanti, come: dopamina, serotonina, adrenalina e noradrenalina. Tutto questo insieme di fenomeni è probabile che rallenti il normale sviluppo neuronale, portando alla formazione di neuroni più piccoli della media che, pertanto, non riescono a collegarsi con altri neuroni.

Alla nascita, i bambini affetti da questa patologia, non presentano sintomi evidenti; quest’ultimi cominciano a comparire nel tempo, per cui avremo: rash cutanei, nausea, urine dall’odore caratteristico (di topo), eczema, irritabilità, vomito. Da quanto abbiamo precedentemente esposto, si evince che la fenilalanina ha un effetto tossico a livello cerebrale, che determina il deterioramento del sistema nervoso; i sintomi relativi a questa condizione si manifestano in maniera graduale con tremori, ipertono muscolare e iperreflessia tendinea. Inoltre, la bassa concentrazione di tirosina, non consente la conversione di quantità sufficienti di DOPA, dunque di melanina, per cui i soggetti affetti da questa patologia presentano una carnagione molto chiara, spesso con occhi azzurri e capelli biondi a causa della depigmentazione cutanea. Andando avanti nel tempo, i pazienti sviluppano un ingravescente ritardo mentale.

La diagnosi viene posta grazie agli screening neonatali che ci consentono non solo una diagnosi precoce, ma anche un trattamento tempestivo; infatti la terapia prevede una dieta  povera di fenilalanina, e in tal modo la malattia può essere tenuta sotto controllo.  Vengono sostituite le proteine alimentari con miscele di singoli amminoacidi privi di fenilalanina, che  deve comunque essere fornito in quantità controllate essendo un amminoacido essenziale (quindi non sostituibile con altre molecole) ed indispensabile per produzione delle proteine dei tessuti dell’organismo. Il fabbisogno quotidiano di fenilalanina viene determinato dopo l’esecuzione di controlli ematici; in generale si sostiene che i valori ottimali di fenilalanina ematica per i pazienti PKU siano tra i 2,0 e 6,0 mg/100 ml di sangue.

È importante dare qualche consiglio per le donne affette da PKU, poiché le pazienti che non seguono una corretta terapia possono creare seri problemi al feto, in quanto la fenilalanina ad alte concentrazioni ematiche produce un effetto tossico. Tali rischi possono comunque essere evitati programmando la gravidanza ed effettuando una dieta prima del concepimento; in particolare, durante la gravidanza la tolleranza alla fenilalanina aumenta sempre di più, e questo fenomeno è dovuto alla’attività epatica del feto, che, essendo non affetto da PKU, è in grado di metabolizzare e smaltire la fenilalanina in eccesso, sua e della madre.

Ipotiroidismo Congenito

L’ipotiroidismo congenito è la più importante malattia della ghiandola tiroidea per i pediatri; in questa patologia, la ghiandola tiroidea sin dal concepimento del bambino, mostra delle anomali nelle sue funzioni. Le cause più frequenti sono:

  • anomalie dello sviluppo( aplasia, ipoplasia, ectopia);
  • alterazioni delle tappe enzimatiche.

Nel primo caso si parla di difetti strutturali, per cui la ghiandola è caratterizzata da deficit di sviluppo, e quindi, per esempio, può essere più piccola del normale, o trovarsi in una sede diversa da quella anatomica; nel secondo caso, invece, si tratta di difetti della funzione della ghiandola stessa, per cui la ghiandola è in sede ma non riesce a produrre ormoni (T3, T4) e il TSH aumenta, con conseguente ingrossamento della ghiandola. Tuttavia, le forme più frequenti di ipotiroidismo congenito sono legate ad un deficit di sviluppo della ghiandola tiroidea.

Attualmente, esiste l’obbligo di screening neonatale per questa patologia, proprio perché, secondo i criteri di screening,  l’ipotiroidismo congenito rientra in quelle malattie la cui diagnosi precoce è altamente improbabile su base clinica (sintomi), ma se diagnosticata, la terapia tempestiva ci consente di migliorare significativamente la prognosi del paziente.

Esistono dei segni clinici della malattia, ma non sono ritenuti specifici, questi sono:

  • età gestazionale > 42 settimane;
  • peso alla nascita > 4000 gr;
  • fontanella posteriore ampia (lamboidea);
  • difficoltà respiratorie;
  • ipotermia.

Vi sono poi dei sintomi che vengono considerati indicativi, e che devono sempre far sospettare un ipotiroidismo congenito, soprattutto se associati anche a quelli non specifici, e sono:

  • letargia;
  • difficoltà alla suzione;
  • ritardata emissione di meconio;
  • stipsi;
  • addome disteso;
  • ernia ombelicale;
  • voce roca;
  • ittero prolungato.

Lo screening viene eseguito in terza giornata per un motivo ben preciso:

  • lo screening consiste nel dosaggio di T4 e TSH; in particolare il TSH è una tropina ipofisaria di grandi dimensioni che non riesce a passare attraverso il latte e il circolo placentare. Pertanto, il bambino nato con ipotiroidismo congenito, nelle prime ore di vita utilizza gli ormoni materni per crescere, in quanto le libere (FT3, FT4) passano attraverso la placenta, dunque il feto anche se non ha la tiroide, cresce e si sviluppa in maniere adeguata. Se lo screening fosse fatto in prima giornata, potremmo non riuscire a diagnosticare la patologia, perché il neonato potrebbe avere ancora in circolo gli ormoni materni (FT3, FT4) e quindi il TSH risulterebbe nella norma; per tale motivo si deve dare il tempo necessario affinché si verifichi un aumento di TSH dovuto dalla carenza di produzione degli ormoni tiroidei endogeni.

Dopo aver eseguito lo screening, se il neonato ha un TSH superiore a 10, viene allertato il punto nascita, la madre viene informata e il test viene ripetuto. Nel frattempo sono passate 24748 ore dal primo screening, per cui il neonato ha avuto più tempo per produrre più TSH in carenza di ormoni tiroidei, e se, con il secondo test, otteniamo un valore uguale o maggiore rispetto al precedente, allora possiamo fare diagnosi di ipotiroidismo congenito. In tal caso, il neonato viene subito trattato e affidato ad un centro specializzato.

È indispensabile iniziare immediatamente la terapia, in quanto, il bambino che viene lasciato in condizioni di ipotiroidismo nelle prime epoche di vita, subisce dei danni irreversibili, soprattutto a carico del sistema nervoso centrale. La terapia  viene effettuato entro il primo mese di vita, per evitare complicanze come: calo dell’attenzione, ridotta capacità di coordinamento motorio, difficoltà nell’articolazione del linguaggio, discalculia. L’ipotiroidismo congenito viene anche definito cretinismo, proprio per la grave insufficienza mentale che può provocare se non trattato precocemente.

Fino a qualche tempo fa esistevano solo dei preparati farmaceutici di T4 sottoforma di compresse, oggi abbiamo anche la disponibilità di formule in gocce, che consentono una somministrazione più semplice al neonato. La terapia viene svolta una volta al giorno per via orale e al mattino; il fabbisogno di ormoni tiroidei è più alto nel bambino piccolo e più basso nel bambino più grandicello e nell’adulto, per cui il dosaggio va calcolato in base al peso (15 microgrammi/Kg).

Vi possono essere segni di iperdosaggio, per cui è importante che la madre di un bambino affetto da ipotiroidismo congenito li sappia riconoscere, e sono: tachicardia, alvo tendenzialmente diarroico, tremori, flash di calore (prima ipotermico e poi, improvvisamente, caldo al tatto).

Le malattie metaboliche ereditarie

Le malattie metaboliche ereditarie sono un gruppo di patologie caratterizzate dalla carenza o assenza di enzimi, la cui funzione è quella di produrre energia all’interno dell’organismo.L’alterazione della funzionalità di questi enzimi, con conseguente riduzione della produzione di energia, può determinare della anomalie nei normali processi metabolici dell’organismo; pertanto possono verificarsi problemi e disfunzioni a carico di diversi organi e apparati(deficit di crescita, disturbi cardiaci, danni a carico del sistema scheletrico, disturbi del sistema nervoso centrale ecc.). Alcune malattie metaboliche possono essere caratterizzate da danni dovuti alla carenza di un prodotto, altre, invece, possono essere causate da un accumulo di alcuni prodotti metabolici che determinano un effetto tossico per l’organismo oppure, possono esserci malattie metaboliche in cui entrambi i meccanismi alterano le funzioni dell’organismo.

Le malattie  metaboliche ereditarie possono manifestarsi in epoca neonatale in due forme, una a rapida evoluzione e una a lenta progressione. Nel primo caso il quadro clinico è caratterizzato da convulsioni, coma, sviluppo di danni neurologici irreversibili e morte; nel secondo caso, la sintomatologia insorge più tardivamente con ritardo sviluppo psicomotorio, ritardo nella deambulazione autonoma, ritardo nello sviluppo del linguaggio, crisi convulsive, vomito, ipotonia muscolare, rifiuto dell’alimentazione, alterazioni scheletriche ecc.

In Italia nasce un bambino affetto da una Malattia Metabolica Ereditaria ogni 500 nati; molti non vengono riconosciuti e muoiono prima di venire diagnosticati.

Le malattie metaboliche ereditarie sono tante, ne citiamo alcune, quali: omocistinuria, glicogenosi, galattosemia, leucinosi, aciduria metilmalonica, mucopolisaccaridosi, leucodistrofia, deficit del piruvato.
Vengono diagnosticate attraverso gli screening neonatali con il dosaggio di metaboliti anomali o elevate concentrazioni di metaboliti normali all’interno dei fluidi biologici; spesso il solo screening non risulta sufficiente per ottenere una diagnosi definitiva, per cui sono necessari iter diagnostici lunghi e complessi.

La maggior parte di queste patologie ( tra cui rientra anche la fenilchetonuria) è curabile mediante l’eliminazione dalla dieta del paziente degli alimenti che contengono o determinano la produzione dei metaboliti interessati; talvolta possono essere utilizzati anche dei farmaci e cofattori enzimatici che aiutano l’organismo ad eliminare i prodotti tossici. Tuttavia, alcune di queste malattie necessitano di trattamenti più invasivi e complessi, come il trapianto d’organo, o, ancora, per altre malattie di questo gruppo non esiste al momento alcuna cura.

Attualmente, l’obiettivo è quello di prevenire la comparsa di deficit neurologici; tale scopo può essere raggiunto solo con una diagnosi precoce ed una rapida ed efficace terapia.

Screening uditivo neonatale

Fra gli screening non obbligatori a livello nazionale, ma inseriti nei programmi di assistenza sanitaria regionale, merita un cenno particolare lo screening uditivo, dal momento che:

  • la sordità neonatale ha un’incidenza più alta di quelle delle malattie oggetto di screening neonatale obbligatorio;
  • è necessaria una diagnosi precoce entro il 5° mese di vita per poter mettere in atto tutti i provvedimenti terapeutici e riabilitativi necessari per un normale inserimento sociale dei bambini affetti;
  • il test di screening è semplice da eseguire e innocuo.

Attualmente come test di screening si utilizzano le otoemissioni acustiche, ovvero si registrano i suoni emessi dalla coclea umana, sia spontaneamente, sia in seguito a stimolazione sonora. Per registrare le otoemissioni acustiche è necessario inserire un microfono adatto nel condotto uditivo esterno del neonato; nei neonati normoudenti, le otoemissioni sono sempre presenti, mentre sono assenti nei neonati a termine in caso di ipoacusia superiore ai 25 dB. Il test viene eseguito al secondo, terzo giorno di vita e, in caso di risposta non chiara, dopo una seconda ripetizione, il neonato sarà inviato in un Centro di 2° livello per la conferma diagnostica, entro 90 giorni dalla nascita.

 

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